1、苯丙酮尿症（ ,桂林医学院附属医院 王光丽,遗传代谢病简介,遗传代谢病的定义,遗传代谢病（ of , IEM,或 , IMD） 是一类因基因突变使合成的酶、受体、载体等蛋白功能缺陷，导致体内生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现异常，包括氨基酸、有机酸、碳水化合物、脂肪酸、内分泌激素、核酸、金属元素等代谢紊乱，也包括有些代谢物在溶酶体、线粒体、过氧化物酶体等细胞器积聚、贮积引起的疾病。遗传代谢病病种繁多，常见的有种，单病发病率低，但总体发病率高,大
2、多数为单基因遗传病 遗传方式以常染色体隐性遗传或X连锁隐性遗传为主, E. ,遗传代谢病的发病机制,A: 有毒底物积聚,B: 产物缺乏,代谢旁路,一种或数种非代谢底物积聚,C: 激活不同的代谢旁路,D: 转移至次级代谢旁路,无法生成中间产物或终产物,S,P,E2,X,单个酶或辅因子缺乏导致代谢循环中的某一途径中断,遗传代谢病的分类,氨基酸代谢病：苯丙酮尿症、枫糖尿病、酪氨酸血症、同型 胱氨酸尿症苯丙酮尿症ppt，非酮性高甘氨酸血症 有机酸代谢病：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、 戊二酸血症、多种羧化酶缺乏症等 脂肪酸代谢(氧化)病：短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢 酶缺乏症
3、，肉碱转运障碍等 尿素循环障碍：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症、 精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症等 糖代谢病：糖原累积病、G6PD缺乏症、半乳糖血症等 溶酶体贮积症：粘多糖病、戈谢病、尼曼皮克病等 其他：先天性肾上腺皮质增生症、肝豆状核变性等,遗传代谢病的发病率,遗传代谢病的临床表现,新生儿 喂养困难，食奶少，呕吐，体重不增，少动，嗜睡，肌无力或肌张力增高，脱水，黄疸，皮肤大片状皮疹； 婴幼儿及儿童 神经系统：发育落后（智力、运动、语言），抽搐，肌无 力或肌张力增高 消化系统：喂养困难，进食少，反复呕吐、腹泻，肝脾肿大 心脏：心肌肥大 皮肤：皮肤大片状皮疹 容貌：大头或小头畸形，面容异常
4、成人 神经科，肌病,遗传代谢病患者常规辅助检查常见异常,常规实验室检查： 难治性酸中毒，反复低血糖，肝功能异常，高氨血症， 血乳酸增高，肌酸激酶显著增高，长期尿酮体阳性 B超检查：肝、脾肿大，心肌肥大 头颅核磁共振：脑发育不良 脑白质变性,遗传代谢病的治疗,治疗的关键：早期发现、早期治疗、防止脑损伤 治疗总原则：禁其所忌、去其多余、补其所缺 饮食治疗 限制相关前驱物质的摄入 苯丙酮尿症（PKU）：不含苯丙氨酸的特殊奶粉或食品 药物治疗 补充缺乏物质或辅酶，促进蓄积物的排泄 原发性肉碱缺乏症（PCD）：补充左卡尼汀 纠正酶缺陷、器官移植或基因治疗 溶酶体贮积症：肝移植,苯丙酮尿症,要求： 1.
5、熟悉苯丙酮尿症的临床表现与诊断 2. 熟悉苯丙酮尿症的治疗方法及预防 3. 了解苯丙酮尿症的病因与发病机制,内容简介,概述 发病机制 临床表现 实验室检查 诊断 治疗,1. 概 述,苯丙酮尿症 因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病 常染色体隐性遗传疾病 我国发病率1/11000，北方高，南方低 智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡，鼠尿臭味,2. 发病机制（1,常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶基因 位于第12号染色体上（12q22-12q24）,全长90kb，中国人群100种不同基因突变类型 患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率25,2. 发病机制（
6、2,1. 产物减少,2. 底物堆积,3. 旁路代谢产物增加,苯丙氨酸主要代谢途径,3. 临床表现,出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在36个月时，即可出现症状，1岁时症状明显,神经系统 智力发育落后，智商低于正常, 行为异常，如兴奋不安、忧郁、 多动或孤癖 癫痫有小发作，少数呈现肌张力 增高和腱反射亢进 80有脑电图异常,皮肤 因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的常伴湿疹。 体味 由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味,临床类型（1,经典型PKU 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活性的04% 具有经典型PKU的临床表现 血Phe浓度/l(20mg/
7、dl,暂时型PKU 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后3个月后可出现轻度PKU的症状 血Phe浓度在2岁后下降至正常 生长及智能发育可正常,临床类型（2,四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症 四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基,临床类型（3,一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU 常染色体隐性遗传 BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊 预后比PKU差，需特殊治疗,四、实验室检查,新生儿疾病筛查 苯丙氨酸浓度测定 尿蝶呤图谱分析 DHPR活性测定 DNA分析 影像学检查,1. 新生儿疾病筛查,新生儿充分哺乳48小时，取足跟血苯丙酮尿症ppt，滴于采血滤纸上今日网校，晾干，测定Phe浓度 Phe阳性切割值，进
8、一步检查,2. 苯丙氨酸浓度测定,3. 尿蝶呤图谱分析,应用高压液相分析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量,4. DHPR活性测定,二氢生物蝶啶还原酶缺乏症：DHPR活性,5. DNA分析,PKU的确诊方法 PHA基因：定位于12q22-24，突变位点达 300种以上，最常位于外显子7 GTP-CH基因：定位于14q22.1-22.2 DHPR基因：定位于4p15.3 PTPS基因：定位11 q22.3,可无异常发现，也可表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变,6. 头颅CT和MRI,五、诊断与鉴别诊断,诊断 智力落后、头发由黑变黄、特殊体味、血苯丙氨 酸升高；除
9、外BH4缺乏症 鉴别诊断 暂时性高苯丙氨酸血症 轻度PKU症状，血phe生后数月恢复正常，生 长及智能发育可正常 BH4缺乏症 临床类似PKU，神经系统表现更突出，尿蝶呤 分析、BH4负荷试验,白化病（先天性代谢缺陷病） 酪氨酸酶缺乏 黑色素缺乏 皮肤、头发白， 虹膜淡灰或淡红，怕光 不会损害中枢神经系统,六、治疗,治疗原则 一经诊断，立即予低苯丙氨酸饮食（特殊奶粉） Phe是一种必需氨基酸，血Phe浓度应保持在120至/L 个体化治疗方案，低Phe饮食治疗至少持续至青春期 成年女性：孕前、孕期饮食控制 有家族史者，进行遗传咨询与产前诊断,不同年龄血苯丙氨酸理想控制范围,预后 开始治疗的年龄越小，预后越好 发病后治疗者，可能减轻癫痫和行为异常 对已存在的脑组织损害者，无明显改善,BH4缺乏症治疗方案,降低血Phe浓度 BH4片15mg/(kgd) 改善神经系统症状 L-DOPA 515mg/(kgd) 14mg/(kgd) 5-HTP 510mg/(kgd) 监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状,小 结,苯丙酮尿症（PKU） 苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变 常染色体隐性遗传 苯丙氨酸(PA)代谢障碍 引起中枢神经系统的损伤 新生儿筛查是早期诊断的重要措施 低苯内氨酸饮食治疗,杰夫 22岁,确诊为苯丙酮尿症,经典病例 苯丙酮尿症（PKU,谢谢聆听
